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不得不看的全球潜力新药述评 — 抗肿瘤药 cabozantinib
 
编辑时间: 2014/11/27 15:53:55 浏览次数: 3831
 

为了可以更好的帮助读者充分了解全球创新新药研发情况,以中国医药工业信息中心的信息优势,精选了十二个治疗领域的全球潜力新药进行深入研究评述,关注Ⅲ期以后在研药品、新近上市及新近注册药品,直接更新过去一年的新药批准进展,力求客观、专业、深入地把握全球潜力新药的研发趋势。

希望《全球潜力新药述评(2014版)》的些许内容创新能够为医药界的同仁提供更有益的信息参考,欢迎大家联系订阅!由于时间仓促,本资料不免存在一定纰漏和错误,欢迎读者批评指正。日后,我们将陆续为您献上以下药物评析:

 

 

抗肿瘤药 卡博替尼 / Cabozantinib

 

 

1、化学名

N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺

2CAS登录号

849217-68-1

3、分子式和分子量

C28H24FN3O5501.52

4、专利权状态

专利号WO-2005030140,优先权日为2003926

5、开发与上市厂商

Exelixis, Inc

6、作用靶点/机制

MET原癌基因;RET原癌基因;激酶插入域受体(Ⅲ类酪氨酸激酶受体)

7、适应证

甲状腺癌

8、首次上市时间和国家

2013118日于美国首次上市,商品名为Cometriq

9、药品简介

Cabozantinib (卡博替尼,XL-184)是一种酪氨酸激酶抑制剂,由Exelixis和百时美施贵宝开发和上市。卡博替尼能够抑制METRET以及血管内皮生长因子受体2(VEGFR2),也对KITFLT3TEK有抑制作用,使得该药物成为一种理想的口服治疗甲状腺髓样癌(MTC)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)以及非小细胞肺癌(NSCLC)的药物,另外临床前试验也表明该药对于其他肿瘤具有一定的疗效,特别是胰腺癌、乳腺癌以及结肠癌。VEGFR-2是酪氨酸受体(RTKs)VEGFR家族中的一员,通过一系列配体激活。VEGFR-2的激活是肿瘤血管生成最重要的驱动之一,使得抑制VEGF通路成为分子肿瘤治疗最重要的靶点。VEGFR-2在大多数GBMs中由于VEGF的过表达而过度激活。VEGF过表达与肿瘤血管密度及患者预后不良有关。RTKs是一个细胞表面受体大家族,具有嵌入蛋白酪氨酸激酶活性,这些激酶通过各种配体激活,并在大部分细胞活动中具有重要作用,包括细胞周期、细胞移动、细胞代谢、细胞生存,以及细胞增殖和分化。RTKs的异常活化通常能够导致一些恶性肿瘤的发生。MET也在很多肿瘤组织中过度表达。MET是通过目前唯一已知的激酶配体肝细胞生长因子(HGF)而激活,在一些肿瘤例如恶性胶质瘤的治疗过程中与临床负面结果有关。MET激活通过诱导肿瘤细胞的增殖、存活、迁移、侵袭及血管生成,从而促使肿瘤的恶化。

甲状腺髓样癌(MTC)是一种神经内分泌瘤,是一种常见脑肿瘤,标准疗法包括手术治疗及放射治疗。在甲状腺恶性肿瘤中,MTC大约占5%~10%,其中,60%为散发性肿瘤,40%为遗传性。在美国,每年大约诊断出18000例胶质瘤患者。尽管有最先进的标准疗法可选择,但是GBM是胶质瘤最严重的形式,患者平均寿命预期只有14个月。与MTC有关的突变最常发生在RET基因。胶质细胞系衍生的神经营养因子家族(GDNF)配体与GDNF受体结合而形成一种化合物,RET与这种化合物结合能够促进受体的二聚作用,从而激活RETRET介导的信号能够调节细胞生存、细胞增长以及细胞分化和迁移。

一项纳入315名不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(NCT00704730)在奥地利、比利时、巴西、加拿大、智利、丹麦、法国、德国、希腊、印度、以色列、意大利、荷兰、秘鲁、波兰、葡萄牙、俄罗斯、沙特阿拉伯、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、英国和美国开展,患者每日服用卡博替尼140mg(游离碱当量)。试验结果显示,卡博替尼治疗组患者的中位无进展生存期达11.2个月,而安慰剂组只有4个月。试验剂量下,卡博替尼安全耐受。

一项随机、双盲、平行分组的Ⅱ期临床试验在比利时、以色列、中国台湾、美国和英国开展,共有1300名晚期实体瘤患者入组,包括不可切除的前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃/食管癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌,、输卵管癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。患者每日服用100mg卡博替尼,持续12周,考察其抗肿瘤作用。试验结果表明,490名各种肿瘤患者表现出软组织肿瘤退化现象。在12周考察结果表明整体的疾病控制率超过40%,其中肝癌为73%,前列腺癌为68%,卵巢癌为53%,黑色素瘤为47%,乳腺癌为45%,非小细胞肺癌为40%。但是小细胞肺癌、胰腺癌、胃/食管癌疾病控制率较低。

10、药品点评

优势

卡博替尼能够抑制METRET以及血管内皮生长因子受体2(VEGFR2),也对KITFLT3TEK有抑制作用,使得该药物成为一种具有巨大潜力的抗肿瘤药。该药的疗效不依赖唑来膦酸(zoledronic acid,择泰)的使用或者之前使用的多西他赛 (docetaxel,泰素帝)的化学疗效。不同于denosumab和择泰,卡博替尼对成骨细胞和破骨细胞都有作用。在滤泡性、髓样及退行性甲状腺癌,以及转移性或非转移性晚期乳头状甲状腺癌中,卡博替尼具有孤儿药地位。在一项Ⅲ期临床试验中,该药对髓样甲状腺癌最高反应率为28%,最高PFS47.3%。在一项Ⅱ期临床试验中,该药对转移性前列腺癌患者骨转移表现出具有重大影响。在一项Ⅱ期临床试验中,各类恶性肿瘤患者均表现出较高的疾病控制率,其中无法手术切除的前列腺癌为71%,卵巢癌为64%,非小细胞肺癌为42%

劣势

卡博替尼常见不良反应为疲劳、高血压、手足综合征,另外还有一些肺栓塞、呼吸困难、皮肤感染、转氨酶增高以及高胆红血素等不良反应。卡博替尼缺乏Ⅲ期临床试验数据,直至2011年才有关于髓样甲状腺癌的第一批Ⅲ期临床试验数据。在一项Ⅱ期临床试验中,有6名实体瘤患者出现治疗相关死亡。另外,关于卡博替尼疗效的持久性还没有完全证实。2010年,百时美施贵宝退出该药的研究,而葛兰素史克选择不加入该项目。

机会

甲状腺癌的发病率正在逐年增加,每年诊断出的恶性肿瘤中,甲状腺癌大约占1%。目前,对于甲状腺癌的治疗还远远没有满足需求。卡博替尼是第一个典型MET/血管内皮生长因子受体,对于恶性肿瘤的治疗具有较大的潜力。市场研究结果表明,更广泛的肿瘤适应证发展计划具有更高的市场价值。有试验表明卡博替尼对前列腺癌也具有一定的疗效。由于大部分患者死于骨并发症,早期前列腺癌试验中的强骨数据似乎具有临床意义,有一项重要的临床试验证实这或可部分解决前列腺癌患者的骨损伤,这将挖掘出卡博替尼巨大的潜力,不久的将来应该有数据证明该药对前列腺癌并发症具有大量的机会,包括前转移疾病、有症状和无症状疾病,以及转移疾病的化学治疗。另外,卡博替尼对骨转移的疗效还可扩展至其他肿瘤类型,例如乳腺癌和骨髓瘤。

挑战

目前,在全部甲状腺患者中,MTC只占5%~10%。卡博替尼在对于MTC的治疗上有很多强大的竞争对手。20114月凡德他尼(vandetanibZactima)成为针对MTC的第一个上市药物,无疑是卡博替尼的强大竞争者。另外,其他一些药物,如包括AMG-706和索拉非尼(sorafenib,多吉美),在Ⅱ期临床试验中对MTC表现出一定的疗效,另一些药物如舒尼替尼(sunitinib,索坦)和帕唑帕尼(pazopanibVotrient)正在开展针对MTC的临床Ⅱ期试验。

即便是获批用于前列腺癌的治疗,在未来的数月中,在前列腺癌市场中也将出现许多竞争者,包括新上市的provenge和卡巴他赛(cabazitaxel)

 
来源: 医药地理
 
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相关产品
 
ID号中文名称英文名称CAS号
116519卡博替尼Cabozantinib849217-68-1
 
相关公司
 
ID号中文名称英文名称公司类别
4858Exelixis, Inc.2.2生物制药企业
 
 
 
 

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